近日，羅氏公佈其布魯頓酪氨酸激酶（BTK）抑制劑芬奈布魯替尼（Fenebrutinib）在原發性進行型多發性硬化症（PPMS）中的III期FENtrepid研究結果。資料顯示，該研究達到主要終點，在延緩殘疾進展方面對已獲批療法奧瑞利珠單抗（Ocrevus）實現非劣效。這也是近年來PPMS治療領域少見的關鍵進展。公司表示，計畫於今年上半年整合PPMS及復發性多發性硬化症（RMS）的III期資料，向監管機構遞交上市申請。

FENtrepid為多中心、隨機、雙盲、雙模擬、平行分組III期臨床試驗，共納入985例PPMS成人患者，按1:1比例分配至口服芬奈布魯替尼聯合靜脈安慰劑組，或靜脈奧瑞利珠單抗聯合口服安慰劑組，治療時間至少120周。主要終點為12周複合確認殘疾進展（cCDP12）發生時間。該複合終點涵蓋擴展殘疾狀態量表（EDSS）評估的功能惡化、25英尺計時步行測試（T25FW）以及九孔插釘測試（9HPT），較單一EDSS指標更為敏感，可更早反映多維度殘疾變化。

結果顯示，以cCDP12為衡量標準，芬奈布魯替尼較奧瑞利珠單抗使殘疾進展風險降低12%（HR=0.88；95% CI：0.75–1.03），兩組生存曲線最早在24周出現分離。療效在不同亞組及整個隨訪期間保持一致。在構成終點的單項指標中，上肢功能相關的9HPT改善最為突出，風險下降26%（HR=0.74；95% CI：0.56–0.98）；EDSS相關風險降低22%（HR=0.78；95% CI：0.64–0.95）。

安全性方面，兩組整體相近。芬奈布魯替尼組常見不良事件（≥10%）包括感染（67.0%）、噁心（12.0%）和出血（10.2%），發生比例與Ocrevus組相當。可逆性肝酶升高在芬奈布魯替尼組更為常見（13.3% vs 2.9%），停藥後均恢復，未觀察到嚴重藥物性肝損傷信號。嚴重不良事件發生率分別為19.1%與18.9%，導致停藥比例為4.3%與3.0%。兩組死亡事件均被判定與研究用藥無關，且未呈現一致模式。

芬奈布魯替尼為口服、可透過血腦屏障的可逆非共價BTK抑制劑，對BTK的選擇性較其他激酶高約130倍。與多數不可逆共價抑制劑不同，其與靶酶結合後可解離，理論上有助於降低脫靶風險。該藥物同時抑制外周B細胞及中樞小膠質細胞活化，旨在分別控制復發相關急性炎症與驅動慢性進展的神經炎症過程。

目前，PPMS可選擇的疾病修飾療法有限。流行病學資料顯示，全球RMS、非復發繼發進展型MS（nrSPMS）及PPMS患者規模分別約為91萬、17萬和12萬。若後續RMS專案順利，芬奈布魯替尼有望覆蓋更廣泛的MS人群，並為進展型患者提供新的口服治療選擇。

芬奈布魯替尼的化合物PCT申請為WO2013067274A1，已進入中國、美國、歐盟、日本、韓國、澳大利亞、加拿大等47個國家或地區，且在這些國家或地區均至少獲得一個授權專利。其中，在中國獲得了兩個授權專利，授權公告號分別為CN104125959B和CN107011348B，後者為前者的子案。該系列案件的申請日為2012年11月02日，預估到期日為2032年11月02日。由於該專利在多個國家和地區均獲得授權，可見其創造性較高，推測其專利權相對穩固。但從今年上半年整合臨床資料遞交上市申請，即便能夠獲得優先審評，該藥物正式上市後，專利權有效期最長大概率不超過六年。對此，專利權人可在具有藥品專利的期限補償制度的國家或地區申請期限補償，獲得更長的市場獨佔期。

 by 智財研究部